- ■深度導讀
粒線體在生命中的重要角色
魏耀揮
尼克．連恩是英國著名的演化生化學者及享有盛名的科普作家，他曾於二○一○年以《生命的躍升》獲得英國皇家學會科學圖書大獎，是最具影響力的一位當代科普作家。這本《能量、性、死亡：粒線體與我們的生命》是他在二○○五年的另一本饒富趣味、充滿科學探索與創新思維的鉅著。他博覽過去將近一個世紀以來與粒線體相關的研究論文，以嚴謹的態度加上犀利的文筆，寫了這一本非常有歷史觀和可讀性的科普專書。譯者的文筆非常平實、簡潔和洗鍊，對科學名詞的翻譯掌握自如，能夠忠於原作者的寫作風格，又真實傳達了書中的科學知識，以及作者對各個議題的洞見，非常難得，實在是一本值得一看再看的好書。
本書首先介紹粒線體的許多重要生物功能，並且思考粒線體賦予生命的意義。尼克．連恩從他最擅長的演化生物學觀點切入，探索粒線體在真核細胞生物及高等多細胞動物演化過程中的重要角色。他從古細菌的發現及其基因轉錄機制與真核細胞類似，來討論真核生物的演化；接著他闡述沒有粒線體的古原蟲在大約二十億年前，就因為沒有吞進會進行呼吸作用的古細菌，而和真核生物分開演化了。他也提出粒線體擁有它自己的基因體所代表的生物意義，並因為能夠進行呼吸作用提高生產能量的效率，而賦予高等生物結構複雜性。高等生物細胞中的粒線體並非單獨運作，而是以網絡結構有效地傳送能量貨幣ATP到需要能量的部位，這也讓多細胞生物得以逐漸演化出龐大而多元化的體型。
接著，尼克．連恩說明粒線體為何被稱為細胞的發電廠，闡述此一具有內膜與外膜的雙膜胞器如何在真核細胞中製造ATP：它運用內膜上的呼吸鏈傳遞來自 NADH 或 FADH2 的電子和質子，在此一過程中產生質子動力（proton motive force），以驅動 FoF1 ATPase 合成ATP。他也利用此一主題深入淺出地介紹了彼得．米歇爾（Peter Mitchell）贏得一九七八年諾貝爾化學獎的化學滲透理論（chemiosmotic theory）。然而，粒線體在傳遞電子的過程中會產生電子滲漏（electron leak），不但降低製造ATP的效率，也引發活性氧分子（reactive oxygen species）和自由基的產生，為生物體內氧化壓力（oxidative stress）與氧化性傷害的主要來源，也會導致人類退化性疾病及老年相關的疾病。本書也提及哺乳動物的基礎代謝速率與體重的相關研究，其實這也跟動物壽命的長短有密切關係，其中的分子機制牽涉細胞中粒線體產生活性氧分子的速率。壽命較長的動物體內，粒線體產生的活性氧分子往往較壽命短的物種來得低，而活性氧分子與動物壽命長短之間的因果關係，已在飲食限制的研究中得到實證。然而，尼克．連恩對於哈曼（Denham Harman）在一九七二年提出的自由基老化理論非常不以為然，提出許多反駁的證據，也嚴厲批評食用抗氧化劑可以防止老化的說法。
本書也從演化的觀點探討粒線體基因為什麼仍然存在真核生物細胞中。粒線體是除了細胞核之外唯一擁有遺傳物質（粒線體DNA）的胞器，動物和人體內的不同細胞可以含有數百至數千個不等的粒線體，每一個粒線體通常有二至十個拷貝數的粒線體DNA，而且還可以進行DNA複製、基因轉錄及蛋白質合成，但是這些基因表現受到細胞核的控制—粒線體DNA複製、轉錄和轉譯等生化反應所需之各種酵素、蛋白質及調節因子，皆為細胞核中的基因所製造。因此，核DNA和粒線體DNA上許多基因的協合表現，對於合成正常功能的粒線體非常重要。因此，正常的細胞功能必須仰賴粒線體和細胞核之間密切的對話。由於粒線體DNA是缺乏組蛋白（histone）保護的裸露DNA分子，而且又暴露在不斷產生氧自由基的環境下，非常容易遭受氧化性破壞，再加上粒線體修補DNA損傷的功能不夠完備。因此，人體和哺乳動物細胞的粒線體DNA突變速率，大約是核DNA的數十倍之多，此等粒線體DNA特性是其功能隨年齡增加而逐漸衰退的原因之一。而且，由於粒線體DNA序列變異速率高，粒線體DNA定序已被考古學家用於追溯人類起源和演化關係的研究。美國加州柏克萊大學威爾遜教授的研究團隊，就是利用粒線體DNA序列變異分析，於一九八七年在《自然》期刊發表一篇經典論文，指出現代人類的祖先是一名非洲婦女（粒線體夏娃）。此外，粒線體DNA定序也被廣泛應用於親緣鑑定和犯罪現場生物跡證的科學鑑定。
尼克．連恩認為粒線體相關研究一直不太能引起科學研究者的興趣，一方面是因為生物能量學牽涉的向量生化學和熱力學很艱深難懂，而且近三十年來分子生物學的研究都著重在細胞核內基因的活動及調控。長期從事粒線體DNA研究的華勒斯（Douglas Wallace），深信粒線體DNA不應該被分子遺傳學研究者忽略，他和少數幾位研究粒線體疾病的醫師科學家歷經多年努力，終於在一九八八年底首度證實，粒線體DNA突變與一些人類疾病（例如萊氏遺傳性視神經病變）的致病有極為密切的關係，這才引起醫界和學術界對粒線體疾病的分子機制和遺傳學研究的重視。很重要的另一轉折是在九○年代中期，生物學家發現粒線體在細胞凋亡的過程扮演仲裁者和執行者的重要角色，這才了解粒線體不只掌管細胞的生存，也決定細胞的死亡。因此，《科學》期刊在一九九九年以封面故事邀請剛入選美國國家科學院院士的華勒斯寫一篇專文，介紹粒線體DNA突變和人類疾病與粒線體疾病動物模式的研究（Science 283:1482-1488）。
尼克．連恩更深一層探索細胞凋亡在演化上的意義，他從演化的觀點闡釋細胞凋亡對於生物個體間互相競爭和族群永續生存的重要性，凋亡在生物發育和維持個體之生理恆定有其積極的作用。研究人員透過顯微鏡觀察線蟲體內一千零九十個體細胞，發現在不同發育時期須分批進行細胞凋亡才能變為成蟲。動物或人體在發育過程中，若不能正常進行凋亡以清除不需要或遭破壞的細胞，會導致畸型、癌症、退化性疾病和免疫缺陷等疾病。有一些抗癌藥物甚至是誘發癌細胞的凋亡而達到治療的目的。此後就帶動了一波非常活躍的粒線體醫學研究，確定凋亡是由一些粒線體內的蛋白質（例如細胞色素c）或酵素催化，而進行之程式性自殺死亡，其中扮演劊子手的酵素，都在其結構之特定區位帶有半胱胺酸（cysteine）。本書還特別指出，從粒線體釋放出來帶動細胞凋亡的所有蛋白質（包括細胞色素c），都是來自遠古時代的有氧共生細菌，尼克．連恩認為大部分的凋亡蛋白是因為粒線體的祖先被併吞而帶進真核生物，這也說明了凋亡是演化過程中被保留下來的重要生物功能。
本書也從演化生物學者的角度，對粒線體DNA的母系遺傳提出討論，作者看待這種獨特的單親遺傳的想法很發人深省，他認為卵細胞體積大，可以儲存最大量的粒線體，而且為了在細胞分裂過程讓細胞核與粒線體DNA的配對穩定，保障具有正確核苷酸序列之粒線體DNA能代代相傳，卵細胞會運用「粒線體瓶頸」這個特別的機制淨化，篩選出完整無瑕的粒線體，對於成功受孕及受精卵的正常發育有極為重要的貢獻。也正由於粒線體DNA是母系遺傳，有一些神經肌肉疾病是粒線體DNA突變所導致的疾病，最近過去二十餘年的研究，已發現超過一百種粒線體DNA突變造成的人類疾病，譬如萊氏遺傳性視神經病變就是母系遺傳的疾病，而且大約七成的病人是男性。
另一個重要的議題是：如何保證只有雌性生物的粒線體被遺傳下來？科學研究已證實雄性動物的粒線體及其DNA，在精卵受精後會被徹底排除在受精卵之外，即使闖入卵子，雄性粒線體也會被泛素化修飾（ubiquitination），終究難逃被分解的命運；而不同種類之雌性動物還有其他遺棄粒線體及其DNA的方式。本書也提到，有一些不孕症女性是因為她們的卵子細胞有粒線體缺陷（或含有粒線體DNA突變）。若將年輕健康女性卵細胞中的正常粒線體轉移到不孕症女性的卵細胞（此技術稱為卵質轉移），就可以受精發育，這種兩女一男合作生育嬰兒的技術，似乎可以解決一部分不孕症夫妻的問題，但是在醫學倫理上仍有其爭議，在美國及許多先進國家是被法律所禁止的醫療行為。
作者最後闡述粒線體在電子傳遞鏈滲漏的電子或氧自由基，可以造成人體細胞的氧化損傷，會導致退化性疾病或其他疾病。他也對提倡多年的粒線體老化理論提出自己的看法。他雖然接受粒線體DNA隨著年齡增加而逐漸發生變異或突變，但似乎不同意將老化完全歸因於粒線體DNA遭受氧化損傷及其經年累月的累積。我個人認為粒線體和細胞核的雙向調控失常，以及兩個基因體的DNA變異和基因表現異常，都和老化過程的身體機能衰退有關。本書最後列了許多「延伸閱讀」的一般書目及代表性的研究論文，建議有興趣深入了解特定主題的讀者，可以找來深入研讀，不但可增加對於該討論主題的了解，也可獲得學習的快樂和獨到的心得。
魏耀揮 陽明大學生化暨分子生物研究所教授及馬偕醫學院校長，從事老化與粒線體疾病研究。二○
○二年與日韓二十餘位教授、醫師創立亞洲粒線體研究醫學會，並於二○○五至二○○八年間擔任理事長。二○○六年與國內學者和醫師成立台灣粒線體研究醫學會，致力推動粒線體醫學及相關研究。
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我們的能量從哪裡來？為什麼會有兩種性別？我們為何會成長、死亡？
地球上繽紛多采的生命背後，究竟有著什麼樣的祕密？
這所有問題的解答，都是——粒線體。
本書作者尼克．連恩是榮獲英國皇家學會科學圖書大獎的生化學家，在《生命的躍升》中，他從宏觀的角度來看生命的起源和演化；而在這本《能量、性、死亡》中，他以一個非常微觀的角度（十億個粒線體只有一粒沙那麼大），來回答生物學的重大問題——也就是我們的生、老、病、死。
粒線體雖然微小，卻是生物不可或缺的重要胞器。我們每個人的體內都帶有一萬兆個粒線體，約占體重的百分之十。這個微小的胞器曾經是自由生活的細菌，卻在二十億年前被吞噬進更大的細胞中，從此和宿主細胞共同生活在一起，形塑了生命的紋理。粒線體對生物的重要性，可以用以下幾個例子來說明：
‧ 生物的發電廠：粒線體會利用氧氣將食物徹底燃燒，產生我們生存所需的所有能量。
‧ 粒線體夏娃：粒線體的基因只會透過母親遺傳給子代，因此一直追溯粒線體的基因，我們就能找到現存人類的母系最近共同祖先，也就是十七萬年前在非洲的「粒線體夏娃」。
‧ 犯罪鑑定：不管是活人還是死屍，都可以利用粒線體基因來進行親緣鑑定。俄羅斯末代沙皇尼古拉二世失散的女兒安娜公主，還有九一一事件的遺體，都是藉由粒線體基因來鑑定身分。
‧ 老化理論：粒線體運作時會滲漏出「自由基」，研究指出，自由基會攻擊細胞內的基因，而這也是造成我們老化和退化性疾病的原因。
‧ 細胞凋亡：人體內老化的細胞會進行所謂的「細胞凋亡」，這是細胞為了個體的整體利益，犧牲小我完成大我的自殺行為。如果細胞在該凋亡時不凋亡，可能就會演變成癌細胞。而這個重要的自殺機制，正是由粒線體所掌握的。
透過這個微小的東西，我們可以窺視生命完整的面貌，了解生命的本質。就像尼克．連恩在本書結尾所說的：
人類總是仰望星空，想著我們的世界為何生意盎然，充滿植物和動物？我們來自哪裡？等在前方的命運是什麼？生命、宇宙以及萬事萬物的終極解答，是那樣的神祕而簡短：答案是粒線體。因為粒線體告訴了我們：在這個星球上，分子如何迸發出生命，細菌又為何會長久稱霸地球；第一個複雜細胞如何誕生，溫血動物為什麼會崛起；為什麼我們有性行為、有兩種性別、有孩子，還會戀愛。它還告訴我們，為什麼我們的時日有限，終究會老會死，而我們該怎麼做才能避免老化的苦難。就算它沒有指引我們生命的意義，也至少，可以稍微解釋生命為什麼是這般模樣。畢竟，如果連生命都解釋不通，那這世界上還有什麼是有意義的呢？
各界學者強力推薦
呂光洋 台灣師範大學生命科學系名譽教授
呂俊毅 中央研究院分子生物研究所副研究員
李新城 陽明大學藥理學研究所教授
周昌弘 中央研究院院士、中國醫藥大學講座教授
周美智 長庚大學生物醫學研究所粒線體研究室副教授
林崇智 陽明大學生命科學系副教授
高淑慧 台北醫學大學醫事檢驗暨生物技術學系副教授
彭鏡毅 中央研究院生物多樣性研究博物館主任
曾啟瑞 台灣粒線體醫學暨研究學會理事長、台北醫學大學醫學院院長
曾嶔元 國泰綜合醫院病理暨檢驗醫學部主任
謝達斌 成功大學口腔醫學研究所特聘教授兼所長
謝榮鴻 台北醫學大學保健營養科學系教授
顏秀娟 長庚大學醫學生物技術暨檢驗學系副教授
魏耀揮 陽明大學生化暨分子生物研究所教授、台灣粒線體醫學暨研究學會創辦人
佳評如潮
「能量、性、死亡」三個名詞擺在一起，看似非常不協調和矛盾，經作者有系統及邏輯的安排，讀者在仔細閱讀後，對天擇及雌雄差異的根源在生命演化過程必有更深的體認。另外應也會認真去思考「長生不老」及「兩性平權」對人類未來的演化，究竟是帖良藥或毒藥？
——呂光洋，台灣師範大學生命科學系名譽教授
你或許會納悶，怎麼教科書裡短短一個章節描述的東西（粒線體），竟可寫成一本書？不，這不是一本只為專家而寫的書，它能帶領有好奇心的讀者進到一個充滿挑戰論述的空間。
——呂俊毅，中央研究院分子生物研究所副研究員
粒線體在人類生老病死過程中扮演重要的角色。作者用其生動的筆觸來描繪他所認識的粒線體。這在生硬的教科書及科學論文之外，提供了輕鬆了解粒線體的角度。
——李新城，陽明大學藥理學研究所教授
這是一本揭開生命起源及終結過程，耐人尋味的好書。它雖屬於科普叢書，但也是深入探究生命奧祕的入門書。作者飽覽群書，生花妙筆地將粒線體在生命能量、性及細胞凋亡的角色，做了詳細而具啟發性的討論。我鄭重推薦給愛好生命科學的大眾及學子們。
——周昌弘，中央研究院院士、中國醫藥大學講座教授
好深奧的細胞胞器——粒線體，卻在尼克．連恩的細膩巧筆下，化成鄰家友人的寒暄。這趟超越時空的粒線體知性之旅，讓人無須踏破鐵鞋地經驗（驚豔）了生命科學的曼妙神奇，是不容錯過的邂逅。
——周美智，長庚大學生物醫學研究所粒線體研究室副教授
尼克．連恩教授的大作《能量、性、死亡》，不僅從生物、化學，甚至物理與數學的角度來了解粒線體；更從分子出發，再到細胞與個體，一直延伸到更廣的演化機制，有系統地、深入地、完全地介紹粒線體這個重要的胞器。且本書以推理小說方式描述，深入淺出說明複雜的科學發現，不但對我的研究與教學有所幫助，更適合對科學有興趣的讀者閱讀！
——林崇智，陽明大學生命科學系副教授
粒線體是細胞的發電廠，它不但決定細胞的存活，也是追蹤生命起源、祖先來自何方的神祕胞器。它是近代醫學研究老化，了解生命本質最重要的利器。
——曾啟瑞，台灣粒線體醫學暨研究學會理事長、台北醫學大學醫學院院長
生命科學常因太多片段的知識，而令人難懂，又因專有名詞太多而顯得冷僻。然而本書作者像說故事般，把粒線體的來龍去脈娓娓道來。讓人在不知不覺中一窺生命之奧祕，值得推薦。
——曾嶔元，國泰綜合醫院病理暨檢驗醫學部主任
這是一本不可多得的好書，作者從粒線體對整個生命體系的重要性以及不同面向的影響，做了相當好的介紹與詮釋，以淺顯的文句帶領讀者深入這個極富哲理的粒線體世界。非常值得用力推薦的一本書！
——謝達斌，成功大學口腔醫學研究所特聘教授兼所長
以諸多有趣的研究故事串連，讓大眾了解粒線體除了能量發電廠之外的多重角色，也讓年輕研究者雖未親身經歷卻能深刻體會粒線體研究的低谷與高潮。
——謝榮鴻，台北醫學大學保健營養科學系教授
充滿令人吃驚的見識，同時也訴說了自然及生命的起源。
——《經濟學人》年度好書
連恩的最新力作和許多議題都密切相關，從天體生物學（探討宇宙間複雜生命的共通性），到根本的問題（生命的起源），乃至於千古大問（是否有可能在一兩個世紀內延長人類的壽命？）。這樣的一本書無法賦予生命意義，卻以一種前所未有的連貫性，解釋了生命的運作、理路和內在邏輯。
——《展望雜誌》
大膽！書中提出了至少兩個可以驗證的重大原創假設，這些部分有資格被視為第一手文獻。本書是為每一位對二十一世紀科學中最深刻的問題感到興趣的讀者而寫的，其中心思想的論述清晰有力，嚴肅而影響深遠。它提供了一個新的切入點，說明為何我們存在於此。請務必一讀。
——《自然》
現代生物學必須訴說的故事中，最有意思的一則。
——《衛報》
有趣又好讀。連恩完成了一項艱鉅的任務，他在這個複雜的領域中擷出精選的層面，並使之淺顯易懂；他應用了許多巧妙的比喻，引人入勝。
——《科學》
我不相信會有人讀過本書，卻沒有為生物建構機制的奇巧、複雜，以及驚險程度感到驚訝。在本書中，連恩欣喜地向我們揭示了這些祕密，相信閱讀本書的讀者也會感受到和他相同的心情。
——《大眾科學》
非常發人深省的一本書。作者對這個領域的知識令人印象深刻，他探討演化學、細胞生物學、族群生物學、遺傳學、生物能量學、冪次定律和生物複雜性，以上僅是列舉了它所涵蓋主題的一部分。這些數據更繼而導引出了合理的結論……絕對值得一讀。
——《臨床研究期刊》
穿越地球上所有生物之地理以及歷史的歡快旅程。我不禁嫉妒起作者的大膽、雄心、博學、透徹的推論，和寫作風格。
——《粒線體生理學協會評論誌》
連恩以透徹而有說服力的方式傳達了他的論點。在這個勉強將爭辯包裝成偽科學的年代，看到他對其他論點的尊重，聰明的讀者在閱讀時必會感到耳目一新。
——《查爾斯頓信使郵報》
本書嚴肅而學術，但讀來可親，不過分專業。連恩在論述時充滿熱情……當代科學界罕見的勇敢企圖：從各個不同領域蒐集夾纏不清的數據，將它們編織成可以統合解釋現有現象的圖像。
——《微生物雜誌》
你將會被引領前往一場超凡之旅，從時間深處直到現在，乃至於死神統治的場所。閱讀本書是一場腦力激盪，可能會為粒線體的研究注入活力。
——《EMBO報導》
透過一位勇於思考，且是用力思考的作者之筆，愉快地拜訪了數名當代生物學的先驅者。
——《紐約科學院新知雜誌》
令人印象深刻，好讀、刺激而且很有說服力。這是本讓人興奮的非凡作品。
——《TLS》
- 致謝
引言 粒線體：生命世界的地下統治者
第一部 有前途的怪物：真核細胞的起源
1. 演化大斷層
2. 追尋祖先
3. 氫假說
第二部 左右生命的力量：質子動力與生命起源
4. 呼吸作用的意義
5. 質子動力
6. 生命起源
第三部 內線交易：建立複雜性
7. 細菌為何如此單純
8. 為何粒線體能實現複雜性
第四部 冪次定律：尺寸與通達複雜性的斜坡
9. 生物學的冪次定律
10. 溫血革命
第五部 他殺還是自殺：動亂之中個體誕生
11. 體內的衝突
12. 建立個體
第六部 性別戰爭：史前人類與性別的本質
13. 性別不平等
14. 來自史前人類考古的性別啟示
15. 為什麼會有兩種性別
第七部 生命之鐘：為何最後粒線體會殺死我們
16. 粒線體老化理論
17. 自動校正機的死亡
18. 治療老化？
結語
詞彙表
延伸閱讀
中英對照表
- 連恩是演化生化學家，也是英國倫敦大學學院的榮譽教授（Honorary Reader）。他的研究主題為演化生化學及生物能量學，聚焦於生命的起源與複雜細胞的演化。除此之外，他也是倫敦大學學院粒線體研究學會的創始成員，並領導生命起源的研究計畫。連恩出版過三本叫好又叫座的科普書，至今已被翻譯為二十國語言。二○一○年，他以《生命的躍升》（Life Ascending）獲得科普書最高榮譽——英國皇家學會科學圖書大獎；本書則入圍上述大獎的決選名單，以及《泰晤士高等教育報》年度年輕科學作家的候選名單，同時也被《經濟學人》提名為年度好書。連恩博士現居倫敦，關於更多他的資訊，請造訪他的個人網站：www.nick-lane.net
- 台大植物系倒數第二屆畢業生。現居美國水牛城攻讀生物學博士，將英文譯成中文時會覺得離家鄉比較近。
